Laboratorio para Reprogramación Celular

Actividad científica

Nuestro objetivo a largo plazo es proporcionar nuevos conocimientos sobre la reprogramación celular mediante el análisis de las vías moleculares y la identificación de nuevos factores que podrían desempeñar un papel importante en la reprogramación celular; aquí es especialmente importante mencionar que usamos el ovocito como fuente de información para estudiar la adquisición de pluripotencia. Los resultados de nuestro trabajo aportan el desarrollo de protocolos de reprogramación celular seguros y eficientes que se probarán en modelos preclínicos y clínicos de enfermedades humanas. La reprogramación celular también se utiliza en nuestro laboratorio para el modelado de enfermedades neurodegenerativas. El que una enfermedad pueda tratarse o no depende a menudo de si podemos obtener una buena comprensión de su biología básica. El modelado de enfermedades que utiliza la tecnología iPSC permite a los científicos explorar cómo funciona una enfermedad en el laboratorio, buscar vías afectadas y tratamientos alternativos.

Líneas de investigación:

  • Análisis de reprogramación de células somáticas. Identificación de nuevos factores y análisis de vías de factores implicados en el proceso. La reprogramación celular se define brevemente como la transformación de una célula especializada en otra de diferente tipo. Al referirnos a la reprogramación celular en el contexto de células pluripotentes inducidas (iPSC) podemos distinguir un primer paso llamado desdiferenciación, donde las células alcanzan una etapa pluripotente y posteriormente inducidas a diferenciarse en tipos celulares específicos. Este fenómeno fue descrito por primera vez en humanos, en 2007 por dos laboratorios simultáneamente, el Prof. S. Yamanaka y el Prof. J. Thomson, mostrando la transformación de fibroblastos humanos en células pluripotentes (iPSC) a través de la expresión ectópica de cuatro factores de transcripción (OCT4, SOX2, KLF4). y c-Myc u OCT4, SOX2, NANOG y LIN28 respectivamente). Aunque teóricamente se trata de un protocolo "sencillo", la reprogramación celular sigue siendo un proceso muy ineficiente y, lo que es más importante, los mecanismos moleculares que gobiernan la transformación de una célula somática en una iPSC aún no se comprenden completamente. El proceso por el cual una célula somática adquiere un estado pluripotente es un fenómeno epigenético, nosotros y otros grupos estudiamos los mecanismos moleculares específicos involucrados. La evidencia proporcionada por nuestra investigación respalda la idea de que el estudio de los genes y productos génicos presentes en el ovocito (más específicamente, el ovocito en metafase II sin fertilizar) nos ayudan a comprender cómo se adquiere la pluripotencia en las células somáticas. La reprogramación celular depende entre otros factores de la célula somática de origen. En nuestro grupo estudiamos las características moleculares que determinan la identidad celular, así como su tendencia o eficiencia para la transformación en otros tipos celulares, tanto mediante la desdiferenciación a un estado pluripotente como mediante la transdiferenciación directa.
  • Generación de modelos celulares de enfermedad. Uso de la reprogramación celular para el modelado de enfermedades neurodegenerativas El uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) es particularmente útil para el estudio de enfermedades raras, específicamente en enfermedades neurodegenerativas. Las muestras de tejido nervioso de los pacientes rara vez son accesibles y los modelos animales a menudo no recapitulan todas las características de la enfermedad. El descubrimiento de que las células somáticas de pacientes afectados por un trastorno neurológico pueden reprogramarse a un estado pluripotente (células iPS) y, una vez reprogramadas, estas células pueden expandirse y diferenciarse en poblaciones específicas de neuronas, incluso más recientemente para la generación de organoides de cerebro, abrió un campo prometedor para la investigación y la comprensión de la base celular de estas anomalías y el desarrollo de fármacos específicos. Nuestro objetivo a corto plazo es generar iPSC y tipos celulares específicos afectados en diferentes neuropatías como ataxias, esclerosis múltiple, síndrome de West y enfermedad de Huntington entre otras, y desarrollar modelos in vitro en los que realizar ensayos funcionales para descubrir vías celulares alteradas que puedan explicar el origen de los estados patológicos específicos. A través de colaboraciones científicas anticipamos el descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas que puedan permitir el desarrollo de intervenciones farmacológicas.

Colaboradores

  • Michigan State University (USA). Jose B. Cibelli, cell reprogramming and cell nuclear transfer.
  • Houston Methodist Hospital (USA). Phillip Horner. Demyelinating diseases.
  • RADyTTA (Red Andaluza de diseño y traslación de terapias avanzadas) Cellular Production and Reprogramming Unit (UPRC, Seville). Hemorrhagic cerebrospinal fluid neural stem cells study and Spinal Cord Injury cell therapy.
  • Virgen del Rocío Hospital (Sevilla, Spain). Javier Marquez. Spinal cord injury cell therapy.
  • GENyO, Bioinformatic Unit (Dr. Pedro Carmona). Analysis of pluripotent specific cell signatures.
  • CABIMER, Andalusian Center for Regenerative Medicine (Sevilla, Spain). Manuel A. Dolado. Friedreich Ataxia cell transplantation modeling.
  • Universite Claude Bernard Lyon (France). Jordane Biarc. Proteomic analysis of secreted factors (Progressive Multiple Sclerosis iPS model).

Proyectos financiados recientes

  • Multidisciplinary action for Rare disease and personalized medicine. Huntington disease modeling. AMER (FEDER-INNTERCONECTA R+D statal program) (2013-2016). PIs: Jose Cibelli
  • Generation of cellular models of multiple sclerosis disease using the oligodendrocytic cell types obtained by autologous somatic cell reprogramming. Fundación Genzyme (2015-2017). PI: Elena Gonzalez Muñoz
  • Molecular and epigenetic study of adult somatic cell reprogramming, and application in disease modeling for potential therapies. Spanish Economy Ministry. Associated project to “Ramón y Cajal” program (2016-2021). PI: Elena Gonzalez Muñoz
  • Adult somatic cell epigenetic reprogramming: New factors involved. SAF2015-66105-R. Spanish Economy Ministry. Project I+D+I, National program for research, development and innovation (2016-2020). PI: Elena González Muñoz
  • The pluripotent signature of the iPSCs: factors involved for their application in regenerative medicine and disease models (UMA18-FEDERJA-107). Consejería General de Universidades, Investigación y Tecnología. Junta de Andalucía. Programa Operativo FEDER Andalucía 2014-20. 2020-2022. IP: Mª Elena González Muñoz

Publicaciones recientes

✓ Sanzhez-Mata A., Ferez-Gomez A., Gonzalez-Munoz E. Protocol to Reprogram Human Menstrual Blood-Derived Stromal Cells to Generate AOX15-iPSCs. STAR Protocols 2020 Dec 18 1(2):100183. https://doi.org/10.1016/j.xpro.2020.100183 ✓Lopez-Caraballo, L.; Martorell-Marugan, J.; Carmona-Sáez, P.; Gonzalez-Munoz, E*. (*corresponding author). iPS-Derived Early Oligodendrocyte Progenitor Cells from SPMS Patients Reveal Deficient In Vitro Cell Migration Stimulation. Cells 2020 Jul 29;9(8):1803. doi: 10.3390/cells9081803. ✓Lopez-Caraballo L., Martorell-Marugan J., Carmona-Saez P., Gonzalez-Muñoz E. Analysis of menstrual blood stromal cells reveals SOX15 triggers oocyte-based human cell reprogramming. iSCIENCE (2020)Aug 21;23(8):101376., doi: https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101376. ✓Can H, Chanumolu S, Gonzalez-Muñoz E, Prukudom S, Otu H.H, Cibelli J.B. Comparative Analysis of Single-Cell Transcriptomics in Human and Zebrafish Oocytes. BMC Genomics. 2020 Jul 8;21(1):471. doi: 10.1186/s12864-020-06860-z. ✓Fernández‐Muñoz B,Rosell‐Valle C,Ferrari D,Alba‐Amador J,Montiel M.A,Campos‐Cuerva R, Lopez‐Navas L, Muñoz‐Escalona M.,Martín‐López M.,Celeste-Profico D.,Blanco M.F.,Giorgetti A., González‐Muñoz E, Márquez‐Rivas J, Sanchez‐Pernaute R. Retrieval of germinal zone neural stem cells from the cerebrospinal fluid of premature infants with intraventricular hemorrhage. STEM CELLS Transl Med. 2020 May 30;1–17. https://doi.org/10.1002/sctm.19-0323 ✓Gonzalez-Munoz E*.; Arboleda-Estudillo Y; Chanumolu S; Otu HH; Cibelli JB.* (*co-corresponding authors) Zebrafish macroH2A variants have distinct embryo localization and function. Sci Rep. 2019 Jun 14;9(1):8632. doi: 10.1038/s41598-019-45058-6. ✓Gonzalez-Muñoz E*, Cibelli JB.* (*co-corresponding authors). Somatic cell reprogramming informed by the oocyte. Stem Cells Dev. 2018 Jul 1;27(13):871-887. doi: 10.1089/scd.2018.0066 ✓de la Ballina LR, *Gonzalez-Muñoz E, *Cano-Crespo S, Bial S, Estrach S, Cailleteau L, Tissot F, Daniel H, Zorzano A, Ginsberg MH, Palacin M, Feral CC. * share second authorship in this work. Amino Acid Transport Associated to Cluster of Differentiation 98 Heavy Chain (CD98hc) is at the Crossroad of Oxidative Stress and Amino Acid Availability. The Journal of Biological Chemistry (JBC) 2016 Apr 29;291(18):9700-11. doi: 10.1074 ✓González-Muñoz E, Arboleda-Estudillo, Y, Otu HH., Cibelli JB. Histone chaperone ASF1A is required for maintenance of pluripotency and cellular reprogramming. SCIENCE 2014 Aug; 345(6198): 822-25 ✓ Sugiarto S, *Gonzalez Munoz E, *Persson A.I, Waldhuber M., Lamagna C., Andor N., Hanecker P., Ayers-Ringler J., Phillips J., Siu J., Lim D., Vandenberg S., Stallcup W., Berger M.S., Bergers G., Weiss W.A, and Petritsch C. *These authors contributed equally to the work. Asymmetry-Defective Oligodendrocyte Progenitors Are Glioma Precursors. CANCER CELL 2011 Nov; 20(3): 328-340 ✓Domínguez F, Simón C, Quiñonero A, Ramírez MÁ, González-Muñoz E, Burghardt H, Cervero A, Martínez S, Pellicer A, Palacín M, Sánchez-Madrid F, Yáñez-Mó M. Human Endometrial CD98 Is Essential for Blastocyst Adhesion. PLoS One 2010 Oct 15;5(10):e13380.

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